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Das Altern als komplexer biologischer Prozess, der während des gesamten Lebens stattfindet, ist ein zentraler Faktor bei der Entwicklung verschiedener chronischer Krankheiten, die insbesondere mit dem Risiko der Alzheimer-Krankheit (AD) zusammenhängen. Die zugrunde liegenden Mechanismen müssen jedoch noch aufgeklärt werden.
Im neuronalen Energie stoffwechsel ist Guanosin tri phosphat (GTP), ein Schlüssel molekül, das ATP strukturell ähnlich ist, nicht nur an der zellulären Energie versorgung beteiligt, sondern spielt auch eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der synap tischen Plastizität und beim Vesikel transport. und Autophagie regulierung. Eine kürzlich in Gero Science von einem Team der University of California in Irvine ver öffentlichte Studie mit dem Titel "Die Behandlung alters bedingter Abnahmen des GTP-Spiegels stellt die Endozytose und Autophagie wieder her." zeigt, dass sinkende GTP-Spiegel in Neuronen während des Alterns die Endozytose-und Autophagie funktionen beeinträchtigen.
Unter Verwendung eines gealterten Mausmodells zeigte die Studie, dass eine kombinierte Supplement ierung mit Nicotinamid (einem NAD-Vorläufer, einer Form von Vitamin B3) und Grüntee-Polyp henol EGCG (einem Nrf2-Aktivator) durchgeführt wurde. stellte die GTP-Spiegel in gealterten Neuronen innerhalb von 16 bis 24 Stunden auf jugendliche Zustände zurück. Diese Intervention verbesserte nicht nur die Endozytose und Autophagie signifikant, sondern förderte auch die Clearance von β-Amyloid und erhöhte die neuronalen Überlebens raten um 22%. Dies bietet einen neuartigen Ansatz für Eingriffe bei alters bedingten neuro degenerativen Erkrankungen.
Das Forschungs team der University of California in Irvine analysierte systematisch Veränderungen der GTP-Spiegel in Neuronen und ihre Auswirkungen auf die Zell funktion in verschiedenen Altersgruppen (jung: 2-6 Monate, mittleren Alters: 8-11 Monate, alt: 17-28 Monate) unter Verwendung von Alzheimer-Modell mäusen (AD) und natürlich alternden Kontroll mäusen. Durch den Einsatz von Fluoreszenz sensoren zur Überwachung der GTP-Spiegel in lebenden Zellen in Echtzeit ergab die Studie:
Das Altern führt zu einer signifikanten Abnahme der GTP-Spiegel in Neuronen (insbesondere in Mitochondrien), während AD-Modell mäuse bereits im mittleren Alter eine schwerere GTP-Reduktion aufweisen. was darauf hindeutet, dass AD die Funktions störung des Energie stoffwechsels beschleunigen kann.
Als wichtiges Energie substrat für die Autophagie beeinflussen GTP-Spiegel direkt die autophagische aktivität hemmende Autophagie, die zur GTP-Akkumulation führt, während die Aktivierung der Autophagie den GTP-Verbrauch beschleunigt.
Mit zunehmendem Alter reichern sich autophagie bedingte GTPasen (wie Rab7 und Arl8b) abnormal in Neuronen an, was mit einer Beeinträchtigung des Vesikel transports verbunden sein kann, die durch GTP-Mangel verursacht wird.
Die kombinierte Intervention mit Nicotinamid (NAD-Vorläufer) und Grüntee-Polyp henol-EGCG (Nrf2-Aktivator) kann die GTP-Spiegel in gealterten Neuronen innerhalb von 16 bis 24 Stunden auf jugendliche Werte wiederherstellen.
Diese Behandlung reduziert die Anzahl und Größe von Rab7/Arl8b-positive Vesikeln signifikant und zeigt seine Fähigkeit, die autophagisch-lysoso male Funktion durch Wiederherstellung der GTP-Homöostase zu verbessern.
Diese Studie zeigt nicht nur häufige Mechanismen der Funktions störung des Energie stoffwechsels bei Alterung und AD, sondern liefert auch experimentelle Belege für auf den GTP-Metabolismus ausgerichtete neuro protektive Strategien.
(Die Behandlung mit Nicotinamid und EGCG stellt die neuronalen GTP-Spiegel wieder her)
Darüber hinaus förderte die Kombination therapie auch die Clearance des intra zellulären β-Amyloid-Proteins, verringerte die Protein oxidations niveaus und erhöhte die neuronalen Überlebens raten um 22%. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Wiederherstellung der GTP-Spiegel die Clearance von Aβ und oxi dativ geschädigten Proteinen erleichtert.
Das Forschungs team stellte fest, dass diese Studie die erste systematische Aufklärung der kritischen regulator ischen Rolle des GTP-Metabolismus beim Altern und beim Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit (AD) darstellt. Da die aktuelle Forschung jedoch haupt sächlich auf In-vitro-Zell experimenten basiert, erfordert ihre klinische Translation noch eine weitere Validierung durch Tiermodelle und klinische Studien am Menschen.
Insbesondere eine kürzlich durchgeführte klinischeDie von der University of California durchgeführte Studie ergab, dass oral verabreichtes Nicotinamid anfällig für eine Bio inaktiv ierung im Blut kreislauf ist, was seine therapeut ische Wirksamkeit einschränkt. Dieser Befund legt nahe, dass zukünftige Forschungen die Methoden der Arzneimittel abgabe optimieren oder stabilere Arzneimittel abgabe systeme entwickeln müssen, um die Behandlungs effizienz zu verbessern.
Trotz dieser Herausforderungen hat diese Studie einen signifikanten theoretischen Wert. Es zeigt nicht nur die zentrale Rolle der GTP-Homöostase bei neuro degenerativen Erkrankungen, sondern legt auch eine wissenschaft liche Grundlage für die Entwicklung neuartiger Intervention strategien. Diese Entdeckungen bieten potenzielle therapeut ische Ziele, um die patho logischen Prozesse des Alterns und der AD letztendlich zu verzögern, zu stoppen oder sogar umzukehren.
Referenzen:
https://doi.org/10.1007/s11357-025-01786-4
